Pim Kinase(핌 키나제)란 무엇입니까?
Pim Kinase 핌 키나제 - The current review covers recent advancements on indole in the design of various anti-cancer agents acting by targeting various enzymes or receptors, including (HDACs), sirtuins, PIM kinases, DNA topoisomerases, and σ receptors. [1] The developed inhibitors retained low-nanomolar potency and possessed remarkable selectivity toward the PIM kinases. [2] According to many studies, overexpression of PIM kinases happens in various types of human tumors; such as lymphomas, prostate cancer, and oral cancer. [3] PIM kinase is called proto-oncogene, but there are less research on PIM family in colon cancer. [4] Consistent with this, pharmacologic inhibition of PIM kinase by AZD1208 treatment significantly disrupted the myeloid cell–mediated immunosuppressive microenvironment and unleashed CD8+ T-cell–mediated antitumor immunity, which enhanced PD-L1 blockade in preclinical cancer models. [5] PIM kinases are promising targets for new drug development because they play a major role in many cancer-specific pathways, such as survival, apoptosis, proliferation, cell cycle regulation, and migration. [6] Recent genomic CRISPR-Cas9 screens further highlighted oncogenic functions of PIMs in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cells, justifying development of small molecule PIM inhibitors and therapeutic targeting of PIM kinases in lymphomas. [7] Activation of JAK–STAT signaling results in dysregulation of key downstream pathways, notably increased expression of cell-cycle mediators including CDC25A and the PIM kinases. [8] We demonstrate three methods to improve response to immunotherapy—by inactivation of MYC, by inducing an interferon response within the breast tumor, or by inducing MYC tumor synthetic lethality with a small molecule inhibitor of PIM kinases. [9] BACKGROUND PIM kinases are well-studied drug targets for cancer, belonging to Serine/Threonine kinases family. [10] PIM kinases play an important role in myeloma pathogenesis and disease relapse. [11] PIM kinases promote tumorigenesis in hepatoblastoma. [12] TP-3654 is an experimental second-generation inhibitor of PIM kinase that is currently under investigation in clinical trials to treat advanced solid tumors and myelofibrosis. [13] Pim kinases are overexpressed in various types of hematological malignancies and solid carcinomas, and promote cell proliferation and survival. [14] Pim kinases have increasingly been shown to be involved in autoimmune disease, and, importantly, are targeted by small molecule inhibitors already under development in oncology. [15] The goal of this study was to determine how PIM kinases impact mitochondrial dynamics, ROS production, and response to chemotherapy in lung cancer. [16] Dual inhibition of FLT3 and Pim kinases is therefore a promising treatment strategy for AML with FLT3-ITD. [17] Methods The expression of PIM kinases was assessed in synovial tissues by immunohistochemistry and double IF. [18] The first pathway involves integrin α6β1-mediated adhesion to laminin and the second involves hypoxia-induced expression of PIM kinases. [19] Strategies using combination of quizartinib with other TKIs/agents like crenolinib, PIM kinase, and MEK inhibitors should be further explored. [20] Cotreatment with FLT3 inhibitors and inhibitors of JAK or PIM kinases blocks GM-CSF and IL-3 rescue of cell survival in vitro and in vivo. [21] Pim kinases are a family of constitutively active serine/threonine kinases that are partially redundant and regulate multiple pathways important for cell growth and survival. [22] Because PIM expression is observed in sensory organs, such as olfactory epithelium, we now wanted to explore the physiological roles of PIM kinases there. [23] Pim kinases are a family of constitutively active serine/threonine kinases that are partially redundant and regulate multiple pathways important for cell growth and survival. [24] Pim kinases have been targets of interest for a number of therapeutic areas. [25] Finally, kinase inhibition assay suggested 6g was a potential inhibitor of pan-Pim kinases. [26] The aim of this study was to identify SCLCCs in hepatoblastoma and determine the role of PIM kinases in SCLCCs. [27] Methods: We reviewed the literature on PIM kinases, and performed cell viability assays, gene expression analyses, and immunoblotting experiments to reveal the mechanisms of action of the PIM inhibitor (AZD1208) alone and combined with osimertinib in five EGFR-mutation positive NSCLC cell lines. [28] Overexpression of Pim kinases has an oncogenic/pro-survival role in many hematological and solid cancers. [29] Compound 7a notably inhibited the expression and activity of PIM kinases, as evidenced by reduced B‑cell lymphoma‑2 (Bcl‑2)‑associated death promoter phosphorylation at Ser112. [30] PIM kinases are a class of serine/threonine kinases that play a role in several of the hallmarks of cancer including cell cycle progression, metabolism, inflammation and immune evasion. [31] Thus, PIM kinases are potential therapeutic targets for several malignancies such as solid tumors and blood cancers. [32] PIM kinases are serine/threonine kinases that promote cell survival and proliferation and are highly expressed in different tumors. [33] We have recently revealed that FLT3-ITD confers resistance to the PI3K/AKT pathway inhibitors by protecting the mTORC1/4EBP1/Mcl-1 pathway through Pim kinases induced by STAT5 activation in AML. [34] The PIM kinase, also known as serine/threonine kinase plays an important role in cancer biology and is found in three different isoforms namely PIM-1, PIM-2, and PIM-3. [35] Key Points Teriflunomide, the active metabolite of leflunomide, downregulates c-Myc expression through inhibition of PIM kinases. [36] The compounds were inhibitors of Pim kinases, but could also have inhibitory activity against other protein kinases. [37] To address this issue, in this study we screened molecules whose expression is altered by KIT D816 V mutation and found that Pim kinases were overexpressed in D816V-mutant neoplastic mast cells. [38] Inhibition of the PIM kinases promotes the antiviral activity of SAMHD1, ultimately reducing viral replication. [39] PIM kinase is involved in the cellular processes of growth, differentiation and apoptosis. [40]현재 검토는 인돌에 대한 최근의 발전을 다룹니다. 다음을 포함한 다양한 효소 또는 수용체를 표적으로 하여 작용하는 다양한 항암제의 설계 (HDAC), 시르투인, PIM 키나제, DNA 토포이소머라제 및 σ 수용체. [1] 개발된 억제제는 낮은 나노몰 효능을 유지하고 PIM 키나제에 대해 현저한 선택성을 보유했습니다. [2] 많은 연구에 따르면 PIM 키나제의 과발현은 다양한 유형의 인간 종양에서 발생합니다. 림프종, 전립선암 및 구강암과 같은. [3] PIM kinase는 proto-oncogene이라고 불리지만 대장암에서 PIM family에 대한 연구는 적다. [4] 이와 일치하게, AZD1208 치료에 의한 PIM 키나제의 약리학적 억제는 골수 세포 매개 면역억제 미세 환경을 유의하게 파괴하고 CD8+ T 세포 매개 항종양 면역을 유발하여 전임상 암 모델에서 PD-L1 차단을 강화했습니다. [5] PIM 키나아제는 생존, 세포 사멸, 증식, 세포 주기 조절 및 이동과 같은 많은 암 특이적 경로에서 중요한 역할을 하기 때문에 신약 개발을 위한 유망한 표적입니다. [6] 최근의 게놈 CRISPR-Cas9 스크린은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 세포에서 PIM의 발암성 기능을 더욱 강조하여 림프종에서 소분자 PIM 억제제의 개발 및 PIM 키나제의 치료 표적화를 정당화했습니다. [7] JAK-STAT 신호전달의 활성화는 주요 다운스트림 경로의 조절장애를 초래하며, 특히 CDC25A 및 PIM 키나제를 포함한 세포 주기 매개체의 발현 증가를 유발합니다. [8] 우리는 MYC의 비활성화, 유방 종양 내 인터페론 반응 유도 또는 PIM 키나제의 소분자 억제제로 MYC 종양 합성 치사율을 유도함으로써 면역 요법에 대한 반응을 개선하는 세 가지 방법을 보여줍니다. [9] 배경 PIM 키나제는 세린/트레오닌 키나제 계열에 속하는 암에 대해 잘 연구된 약물 표적입니다. [10] PIM 키나제는 골수종 발병 및 질병 재발에 중요한 역할을 합니다. [11] PIM 키나제는 간모세포종의 종양 형성을 촉진합니다. [12] TP-3654는 PIM 키나아제의 실험적인 2세대 억제제로서 현재 진행성 고형 종양 및 골수 섬유증을 치료하기 위한 임상 시험에서 조사 중이다. [13] Pim 키나제는 다양한 유형의 혈액 악성 종양 및 고형 암종에서 과발현되어 세포 증식 및 생존을 촉진합니다. [14] Pim 키나아제는 자가면역 질환과 관련이 있는 것으로 점점 더 밝혀지고 있으며, 중요하게는 종양학에서 이미 개발 중인 소분자 억제제의 표적이 됩니다. [15] 이 연구의 목표는 PIM 키나제가 폐암의 미토콘드리아 역학, ROS 생성 및 화학 요법에 대한 반응에 어떻게 영향을 미치는지 확인하는 것이었습니다. [16] 따라서 FLT3 및 Pim 키나제의 이중 억제는 FLT3-ITD를 사용한 AML에 대한 유망한 치료 전략입니다. [17] 행동 양식 PIM 키나제의 발현은 면역조직화학 및 이중 IF에 의해 활액 조직에서 평가되었다. [18] 첫 번째 경로는 라미닌에 대한 인테그린 α6β1 매개 부착을 포함하고 두 번째 경로는 PIM 키나제의 저산소증 유도 발현을 포함합니다. [19] 퀴자르티닙과 크레놀리닙, PIM 키나제 및 MEK 억제제와 같은 다른 TKI/약물과의 조합을 사용하는 전략을 더 조사해야 합니다. [20] FLT3 억제제 및 JAK 또는 PIM 키나제의 억제제와의 공동 치료는 시험관내 및 생체내 세포 생존의 GM-CSF 및 IL-3 구조를 차단합니다. [21] Pim 키나제는 부분적으로 중복되고 세포 성장 및 생존에 중요한 다중 경로를 조절하는 구성적으로 활성인 세린/트레오닌 키나제의 패밀리입니다. [22] PIM 발현은 후각 상피와 같은 감각 기관에서 관찰되기 때문에 우리는 이제 그곳에서 PIM 키나제의 생리학적 역할을 탐구하고 싶었습니다. [23] Pim 키나제는 부분적으로 중복되고 세포 성장 및 생존에 중요한 다중 경로를 조절하는 구성적으로 활성인 세린/트레오닌 키나제의 패밀리입니다. [24] Pim kinases는 많은 치료 영역에서 관심의 대상이었습니다. [25] 마지막으로, 키나제 억제 분석은 6g이 pan-Pim 키나제의 잠재적 억제제임을 시사했습니다. [26] 이 연구의 목적은 간모세포종에서 SCLCC를 확인하고 SCLCC에서 PIM 키나제의 역할을 결정하는 것이었습니다. [27] 방법: PIM 키나아제에 대한 문헌을 검토하고 5개의 EGFR 돌연변이 양성 NSCLC 세포주에서 PIM 억제제(AZD1208) 단독 및 오시머티닙과 조합된 작용 기전을 밝히기 위해 세포 생존도 분석, 유전자 발현 분석 및 면역블롯팅 실험을 수행했습니다. . [28] Pim 키나제의 과발현은 많은 혈액암 및 고형암에서 발암성/생존 촉진 역할을 합니다. [29] 화합물 7a는 Ser112에서 감소된 B-세포 림프종-2(Bcl-2) 관련 사멸 촉진제 인산화에 의해 입증된 바와 같이 PIM 키나제의 발현 및 활성을 현저하게 억제했습니다. [30] PIM 키나제는 세포 주기 진행, 대사, 염증 및 면역 회피를 포함한 암의 여러 특징에서 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제의 클래스입니다. [31] 따라서 PIM 키나제는 고형 종양 및 혈액암과 같은 여러 악성 종양에 대한 잠재적인 치료 표적입니다. [32] PIM 키나제는 세포 생존 및 증식을 촉진하고 상이한 종양에서 고도로 발현되는 세린/트레오닌 키나제이다. [33] 우리는 최근 FLT3-ITD가 AML에서 STAT5 활성화에 의해 유도된 Pim 키나제를 통해 mTORC1/4EBP1/Mcl-1 경로를 보호함으로써 PI3K/AKT 경로 억제제에 대한 내성을 부여한다는 것을 밝혀냈습니다. [34] 세린/트레오닌 키나제로도 알려진 PIM 키나제는 암 생물학에서 중요한 역할을 하며 PIM-1, PIM-2 및 PIM-3과 같은 세 가지 다른 이소폼에서 발견됩니다. [35] 요점 레플루노마이드의 활성 대사산물인 테리플루노마이드(Teriflunomide)는 PIM 키나제 억제를 통해 c-Myc 발현을 하향 조절합니다. [36] 이 화합물은 Pim 키나아제의 억제제였지만 다른 단백질 키나아제에 대해서도 억제 활성을 가질 수 있었습니다. [37] 이 문제를 해결하기 위해 이 연구에서 우리는 KIT D816 V 돌연변이에 의해 발현이 변경된 분자를 스크리닝하고 Pim 키나제가 D816V-돌연변이 신생물 비만 세포에서 과발현된다는 것을 발견했습니다. [38] PIM 키나제의 억제는 SAMHD1의 항바이러스 활성을 촉진하여 궁극적으로 바이러스 복제를 감소시킵니다. [39] PIM 키나아제는 성장, 분화 및 세포 사멸의 세포 과정에 관여합니다. [40]
Three Pim Kinase
TP-3654 inhibits all three Pim kinases, with Ki values for Pim-1 (5nM), and Pim-2 and Pim-3 l 2021 Apr 10-15 and May 17-21. [1] To elucidate the interaction mechanisms of three Pim kinases with PIM447 and AZD1208, six Pim/ligand systems were studied by homology modeling, molecular docking, molecular dynamics (MD) simulation and molecular mechanics/generalized Born surface area (MM/GBSA) binding free energy calculation. [2] AZD1208, an orally available small-molecule drug, inhibits all three PIM kinases at a low nanomolar range. [3]TP-3654는 Pim-1(5nM) 및 Pim-2 및 Pim-3에 대해 Ki 값이 2021년 4월 10-15일 및 5월 17-21일인 세 가지 Pim 키나제를 모두 억제합니다. [1] 3가지 Pim 키나아제와 PIM447 및 AZD1208의 상호 작용 메커니즘을 설명하기 위해 상동성 모델링, 분자 도킹, 분자 역학(MD) 시뮬레이션 및 분자 역학/일반화된 보른 표면적(MM/GBSA) 결합 자유 에너지를 통해 6개의 Pim/리간드 시스템을 연구했습니다. 계산. [2] 경구용 저분자 약물인 AZD1208은 낮은 나노몰 범위에서 세 가지 PIM 키나제를 모두 억제합니다. [3]
Oncogenic Pim Kinase 발암성 핌 키나제
We have previously reported that the oncogenic PIM kinases phosphorylate Notch1 and Notch3. [1] Background The oncogenic PIM kinases and the tumor-suppressive LKB1 kinase have both been implicated in the regulation of cell growth and metabolism, albeit in opposite directions. [2]우리는 이전에 발암성 PIM 키나제가 Notch1 및 Notch3을 인산화한다고 보고했습니다. [1] 배경 발암성 PIM 키나아제와 종양 억제 LKB1 키나아제는 모두 반대 방향이기는 하지만 세포 성장과 대사의 조절에 관련되어 있습니다. [2]
pim kinase inhibitor 핌 키나제 억제제
Alt-NHEJ activity, measured with a green fluorescent reporter construct, increased in FLT3-ITD-transfected Ba/F3-ITD cells treated with TOP2 inhibitors, and this increase was abrogated by Pim kinase inhibitor AZD1208 co-treatment. [1] On the other hand, 4-thiazolidinone pharmacophore was incorporated in the structures of various reported COX-2, 5-LOX and PIM kinase inhibitors. [2] Treatment with 1µM PIM kinase inhibitor SGI-1776 or 100nM MRX-2843 alone reduced cell density by 5±3% and 44±7%, respectively, while treatment with MRX-2843 and SGI-1776 combined mediated an 82±0. [3] We demonstrate that combination of the PIM1 inhibitor SGI-1776 or the pan-PIM kinase inhibitor AZD1208 with ABT-737 strongly sensitizes GB cells to apoptosis. [4] Hence, combining PIM kinase inhibitors with anti-VEGF therapies provides synergistic antitumor response. [5] CX-6258 is annotated as a pan-PIM kinase inhibitor, with an EC50 corrected for growth rate (GR50) of ~200 nM; in contrast, other PIM inhibitors had no in vitro activity, suggesting that PIMs may not be the true target in melanoma - we therefore sought to systematically study the targets of this compound. [6]녹색 형광 리포터 구성으로 측정된 Alt-NHEJ 활성은 TOP2 억제제로 처리된 FLT3-ITD-형질감염 Ba/F3-ITD 세포에서 증가했으며 이러한 증가는 Pim 키나제 억제제 AZD1208 공동 처리에 의해 폐지되었습니다. [1] 반면에, 4-thiazolidinone pharmacophore는 보고된 다양한 COX-2, 5-LOX 및 PIM kinase inhibitor의 구조에 통합되었습니다. [2] 1μM PIM 키나제 억제제 SGI-1776 또는 100nM MRX-2843 단독 처리는 세포 밀도를 각각 5±3% 및 44±7% 감소시켰지만, MRX-2843 및 SGI-1776을 조합한 처리는 82±0을 매개했습니다. [3] 우리는 PIM1 억제제 SGI-1776 또는 범-PIM 키나제 억제제 AZD1208과 ABT-737의 조합이 GB 세포를 아폽토시스에 강하게 민감하게 한다는 것을 입증합니다. [4] 따라서 PIM 키나제 억제제와 항-VEGF 요법을 조합하면 상승적인 항종양 반응을 제공합니다. [5] CX-6258은 ~200nM의 성장률(GR50)에 대해 수정된 EC50으로 범-PIM 키나제 억제제로 주석이 달려 있습니다. 대조적으로, 다른 PIM 억제제는 시험관 내 활성이 없었으며, 이는 PIM이 흑색종의 진정한 표적이 아닐 수 있음을 시사합니다. 따라서 우리는 이 화합물의 표적을 체계적으로 연구하고자 했습니다. [6]
pim kinase family
Indeed, the 2 other family members of the PIM kinase family, PIM1 and PIM2 are upregulated in the kidney of Pim3−/− mice, and may therefore be involved in such compensation. [1] PIM kinase family (PIM-1, PIM-2 and PIM-3) is an appealing target for the discovery and development of selective inhibitors, useful in various disease conditions in which these proteins are highly expressed, such as cancer. [2]실제로, PIM 키나제 패밀리의 다른 2개 패밀리 구성원인 PIM1 및 PIM2는 Pim3-/- 마우스의 신장에서 상향조절되며, 따라서 이러한 보상에 관여할 수 있습니다. [1] PIM 키나제 계열(PIM-1, PIM-2 및 PIM-3)은 암과 같이 이러한 단백질이 고도로 발현되는 다양한 질병 상태에 유용한 선택적 억제제의 발견 및 개발을 위한 매력적인 표적입니다. [2]
pim kinase activity 핌 키나제 활성
Mechanistically, PIM kinase activity is required for maintaining fused mitochondrial networks in suppressive neutrophils, but not in M-MDSCs, and loss of PIM kinase function causes increased suppressive neutrophil apoptosis. [1] They were as effective as small chemical drug inhibitor (AZD1208, which is an ATP competitive inhibitor of all PIM isoforms for ex vivo use) in inhibiting PIM kinase activity. [2]기계적으로, PIM 키나제 활성은 억제 호중구에서 융합된 미토콘드리아 네트워크를 유지하는 데 필요하지만 M-MDSC에서는 그렇지 않으며 PIM 키나제 기능의 손실은 억제 호중구 세포자멸사를 증가시킵니다. [1] 그들은 PIM 키나제 활성을 억제하는 데 있어 소형 화학 약물 억제제(AZD1208, 생체 외 사용을 위한 모든 PIM 동형의 ATP 경쟁 억제제)만큼 효과적이었습니다. [2]